Epilepsi Tedavisinde İlaç Seçimi; Yeni Antikonvülsan İlaçlar

Epilepsi Tedavisinde İlaç Seçimi; Yeni Antikonvülsan İlaçlar




Çocukluk çağında epilepsi görülme sıklığı %0.5 ila %1 arasındadır. Bu
çocukların yaklaşık %25’inde kontrol edilemeyen nöbetler vardır.
Kontrol edilemeyen nöbetler gelişimsel, tıbbi ve psikolojik
bozukluklara neden olur. Epilepsi tedavisinde temel dayanak
antiepileptik ilaçlardır (AED). Tedavide başarının sağlanması için
önemli noktalar; patofizyolojiyi belirlemek ve doğru etkili AED’yi
seçebilmektir. AED seçiminde önemli olan faktörler; nöbet tipi, ilacın
etkinliği, yan etkileri, tolere edilebilirliği, ilaç etkileşimleri,
kullanım kolaylığı ve fiyatı’dır.
Antiepileptik ilaçlar;
1- Eski antiepileptikler; fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,
etosüksimid, valproik asid ve benzodiazepinler’dir. Yan etkileri yüksek
olmasına rağmen halen ensık kullanılan ilaçlardır.
2- Yeni AED’ler: felbamat, gabapentin, lamotrijin, topiramat, tiagabin, okskarbazepin, levatiresetam ve zonisamid’dir.
3- İkinci tercih ilaçlar: benzodiazepinler, özellikle klonazepam ve
klobazam, metosüksimit, asetozolamid, etotoin ve sultiam’dır. Bu grup
ilaçların etkinliği düşüktür ve daha yüksek yan etkiye sahiptirler.
Eski antiepileptiklerle %70 nöbet kontrolü sağlanırken %30 dirençli
nöbet oluşumu sözkonusudur. 1993 yılından itibaren felbamat ile
birlikte yeni AED’lerin tedaviye girişi sözkonusu olmuştur. Yeni
antiepileptik ilaçların daha az yan etkileri vardır. Gabapentin dışında
tüm yeni ilaçların yoğun ve lineer bir emilimi ve lineer atılım
farmakokinetikleri sözkonusudur. Otoindüksiyon olayı görülmez. Tiagabin
dışında proteine bağlanımları azdır. Daha iyi tolere edilirler. İlaç
etkileşimleri azdır.

Felbamat (Felbatol)

14 yaş üzeri çocuklarda monoterapi veya parsiyel yada tonik klonik
nöbetlerde ek tedavi olarak etkindir. Ayrıca Lennoux-Gestaut sendromlu
(LGS) çocukların parsiyel, jeneralize ve atonik nöbetlerinde etkili bir
ilaçtır. GABA aktivitesini artırır. Eksitatör aminoasit reseptöründeki
iyon kanallarını ve voltaja bağımlı sodyum kanallarını inhibe eder.
15-45 mg/kg/gün dozunda kullanılır. Hepatotoksisite ve aplastik anemiye
neden olduğundan kullanımı kısıtlanmıştır. Yalnızca dirençli epilepsisi
olan hastalarda iki haftada bir karaciğer ve kemik iliği
fonksiyonlarının rutin olarak monitorize edilmesi ile kullanılabilir.

Gabapentin (Neurontin)

Üç yaş üzeri çocuklarda parsiyel epilepsi tedavisinde ek tedavide, 2
yaş üzeri çocuklarda sekonder jeneralizasyonu olan ve olmayan parsiyel
nöbetlerin tedavisinde ek tedavide, 12 yaş üzeri çocuk ve erişkinlerde
monoterapide kulanılmaktadır. GABA’ya sikloheksil grubu eklenmesiyle
oluşur, GABA reseptörlerine bağlanmaz. Etki mekanizması bilinmiyor. 5
mg/kg/gün dozunda başlanır ve 3 gün arayla doz artırılabilir. 8-35
mg/kg/gün, 3 doz kullanılır. Antiasitlerle alınım emilimi azaltır. 2
saat ara ile verilmelidir. Yiyecekler emilimini etkilemez. Hızlı
titrasyon olması, metabolize edilmemesi, ilaç-ilaç etkileşiminin
olmaması, renal atılımının olması, yan etkilerinin hafif olması,
hepatik yan etkilerinin olmaması önemli avantajlarıdır. Baş dönmesi,
ataksi, nistagmus, halsizlik, kilo artışı (%5) görülebilir. LGS’de
absans ve myoklonik nöbetleri artırabilir.100, 300 ve 400 mg kapsül,
600, 800 mg tablet, 50mg/mL veya 250 mg/5ml şurup formu vardır.

Lamotrijin (Lamiktal)

Parsiyel epilepsi, idyopatik jeneralize epilepsi ve LGS dahil hemen
hemen tüm nöbet tiplerinde etkilidir. Ayrıca karma nöbet tiplerinin
eşlik ettiği öğrenme güçlüklerinde ve bipolar depresyon tedavisinde
kullanılmaktadır. Selektif olarak inaktif durumdaki yavaş Na
kanallarını bloke eder, eksitatör nörotransmitter salınımını inhibe
eder, kalsiyum kanalları üzerine de etkili olduğu ileri sürülmüştür.
Dirençli epilepsili çocuklarda kognitif fonksiyonlarda artma, mental
retarde çocuk ve erişkinlerde de benzer etki bildirilmiştir. Bu
etkilerin ,ilacın EEG‘deki epileptik aktiviteyi azaltması sonucu
oluştuğu ileri sürülmüştür. Oral alınım sonrası hızlı ve tam absorbe
edilir. Proteine bağlanma oranı %55 oranındadır. Hepatik metabolizması
vardır.Yarılanma ömrü 22-36 saattir. CBZ, PHT veya PHB ile yarılanma
ömrü 15 saat, VPA ile alınırsa 60 saat ve üzeridir. Yan etki olarak
başağrısı, bulantı, Stevens-Johnson send, kusma, toksik epidermal
nekrolizis, uykusuzluk, döküntü, baş dönmesi, tik, diplopi, ataksi,
tremor ve sedasyon (nadir) görülebilir.
Sütçocuğu dönemi şiddetli myoklonik epilepsisinde nöbetleri aktive
eder; Myoklonik, klonik ve tonik klonik nöbetlere neden olur. 25, 100,
150 ve 200 mg’lık tabletleri vardır.

Levetirasetam (Keppra, Epix)

Pirasetam’ın etil analoğunun bir enantiomeridir. Farmakolojik etki
şekli belirlenememiştir. Geniş bir etki alanı olup, parsiyel, sekonder
jeneralize tonik-klonik nöbetler, dirençli parsiyel nöbetler,
jeneralize epilepsi, fotosensitif nöbetlerde etkilidir. Çocuklarda
yayın sınırlıdır. İdyopatik jeneralize epilepside monoterapide başarılı
olduğu, Epileptik ensefalopatiler (LGS, myoklonik epilepsiler, West
send)’de %45 üzeri nöbet azalması oluşturduğu bildirilmiştir. LGS ve
benign rolandik epilepside çocukluk çağında monoterapide kullanılır.
Progresif myoklonik epilepsi ile ilişkili myoklonus ve postanoksik
myoklonusta etkilidir. Paradoksal nöbet artışı, ilk iki ayda ve hızlı
ilaç artımı ile ilişkili olarak bildirilmiştir.
Metabolize edilmez, İlaç-ilaç etkileşimi yoktur. Renal atılımının
olması ve hepatik yan etkilerinin olmaması önemli avantajlarıdır.
Çocuklarda 10-20 mg/kg/gün başlanılıp, haftalık artırılarak 32-50
mg/kg/gün dozunda kullanılır. Yan etki sıklığı %26-51 oranındadır.
Bunlar; kilo artışı, davranış sorunları, ataksi, başağrısı, halsizlik,
baş dönmesi ve nistagmustur. Davranışsal problemler ile ilgili yan
etkilerinde pridoksin ile beraber kullanılması (7 mg/kg/gün) etkili
bulunmuştur. Bir çocukta psikoz bildirilmiştir.
250, 500, 750 ve 1000 mg’lık tabletleri, yurtdışında 100mg/ml ‘lik solüsyonları vardır.

Okskarbazepin (Trileptal)

Çocuklarda ve erişkinde; basit ve kompleks parsiyel epilepsiler ve
sekonder jeneralize tonik-klonik epilepsilerin tedavisinde ilk ilaç
veya ek ilaç olarak etkilidir. Karbamazepinin 10,11-dihidro-10 oxo
derivesidir. Sodyum kanallarını bloke ederek tekrarlayıcı ateşlemeyi
önler. Yüksek voltajlı kalsiyum kanallarını bloke eder. Yiyeceklerden
etkilenmez ve tam absorbe edilir. Metabolizması K.C’de olur.
Metabolitleri idrarla atılır. 8-10mg/kg/gün başlanılarak, haftalık
arayla 5 mg/kg doz artırılabilir. 30-40 mg/kg/gün 2 dozda kullanılır.
Döküntü riski CBZ’den düşüktür. Terotojenite, aplastik anemi ve hepatit
riski yoktur. Hiponatremi riski çocuklarda düşüktür (%0.1). En önemli
yan etkileri ataksi, kusma, başağrısı, halsizlik, baş dönmesi ve
nistagmustur. Çocuklardaki kognitif etkilerini gösteren basılmış
çalışma yok. Erişkinlerde spesifik kognitif yan etki yok. Öğrenme ve
psikomotor hız üzerine pozitif etkilidir. Çocuklarda uyku hali kognitif
yan etki olarak bildirilmiştir.

Pregabalin (Lyrıca)

Parsiyel epilepsiler ve sekonder jeneralize parsiyel epilepsilerde ek
ilaç olarak kullanılır. Nöropatik ağrı ve Anksiyete bozukluklarında
etkin olduğu bildirilmektedir. 3-aminometil -5-metilhexoik asid’in
S-enantiomer’idir. Çocuklarda uygun bildirilmiş çalışma yoktur.
Proteinlere bağlanmaz. İdrarla değişmeden atılır. Bilinen ilaç
etkileşimi yoktur. Etki mekanizması; Voltaj bağımlı Ca kanallarını
etkiler, Glutamat, Substans P, CGRP ve noradrenalini kapsayan
nörotransmitter salınımını azaltır. Çocuklarda 5 mg/kg/gün başlanarak
haftalık artışlarla 15 mg/kg/gün dozuna erişilir. Erişkinlerde; 150-600
mg/gün iki veya üç dozda kullanılır. Halsizlik ve uyku hali (en sık) en
sık yan etkileridir. Diğer bildirilen yan etkiler; kilo artışı
(3-4.ayda), tremor, bulanık görme, ataksi, ağız kuruluğu ve periferik
ödem’dir. 25 mg’lık tableti vardır.

Tiagabin (Gabitril)

12 yaş üzeri çocuk ve erişkinlerde parsiyel nöbetlerin ek tedavisinde
kullanılmaktadır. Kronik parsiyel nöbetlerde monoterapide (20-30
mg/gün) CBZ’e benzer etki bildirilmiştir. Kognitif fonksiyonlara etkisi
yoktur. Nöronal ve glial GABA geri alınımını inhibe eder. Yiyecekler
absorbsiyon hızını azaltır.Sitokrom P450, izoenzim CYP3A yoluyla
hepatik oksidasyon ile metabolize olur. Karaciğer enzimlerini
indüklemez veya inhibe etmez. VPA seviyelerini düşürür. 4-5mg/gün
dozunda başlanır ve haftalık aralarla 4-8 mg/gün artış yapılır. Minimal
efektif doz 20-30 mg/gün iki/üç dozda, etkin doz 30-56 mg/gün/2-3 dozda
kullanılır. ABD, Kanada ve Meksika). En sık yan etkileri, baş dönmesi,
kas güçsüzlüğü, sinirlilik, psikoz, konsantrasyon güçlüğü, döküntü,
ataksi, depresyon ve ani ölüm (nadir)’dür. İdyopatik jeneralize
epilepside absans status, fokal epilepside fokal status gelişimine
neden olabilir.
2, 4, 12 ve 16 mg’lık tabletleri vardır.

Topiramat (Topamax)

1997’de parsiyel nöbetlerde ek tedavide kullanımı kabul edilmiştir. 2
yaş ve üzeri parsiyel ve jeneralize tonik klonik nöbetlerde monoterapi
ve ilave tedavi olarak kullanılmaktadır. Çocukluk çağının birçok ciddi
epileptik sendromlarında (LGS, infantil spazm) ilk ilaç olarak ve
myoklonik epilepsilerde monoterapide etkilidir. Çocuklarda parsiyel
epilepside daha etkilidir. Temel etki mekanizmaları Na kanal blokajı,
glutamat reseptörlerinin alt gruplarını inhibe etmesi, gabaerjik
nörotransmisyonu artırma, karbonik anhidraz enzimini inhibe etme
şeklindedir. Enzim indüksiyonu oluşturmayan ilaçlarla alınıyorsa %50-80
idrarla değişmeden atılır. Hepatik enzim indüksiyonu yapan ilaçlar
plazma topiramat düzeyini azaltırlar. Başlangıç doz 0.5 mg/kg/gün’dür.
İlaç dozu haftalık olarak artırılır. Değerlendirme tedavisi 2 mg/kg/gün
dozunda yapılır. Hedef doz 4-8 mg/kg/gün’dür. Bazı çalışmalarda 24mg/kg
dozunda kullanım bildirilmiştir. Yan etkileri;Kilo kaybı ve anoreksi,
nefrolitiazis (%1.5), bilinçsel yavaşlama, halsizlik, ataksi, baş
dönmesi, konfüzyon, parestezi, metabolik asidoz, mental yavaşlama,
psikomotor hızda azalma ve konsantrasyon problemleri (sıklıkla dozla
ilişkili), kognitif fonksiyonda azalma (%20)’dir. Varolan nöbetleri
artırma oranı (%4-6)’dır. 25, 50, 100 ve 200 mg’lık tabletleri vardır
(Tablo 1).

Zonisamid

2000 yılında FDA tarafından 16 yaş üzeri parsiyel epilepsilerde ek ilaç
olarak önerilmiştir. Dirençli parsiyel epilepsiler, tonik-klonik,tonik,
klonik, atipik absans dahil birçok jeneralize epilepsilerde, LGS ve
infantil spazmda, myoklonik epilepsilerde ilk veya ek ilaç
(Japonya’da), ek ilaç (US ve Avrupa) olarak kullanılmaktadır. Diğer
AED’lere yapısal ve kimyasal benzerliği yoktur, bir sülfanamid
türevidir. Etki mekanizması voltaja bağlı Na kanallarını ve T-tipi
kalsiyum kanallarını bloke etmesi, eksitatör nörotransmitter salınımını
ve karbonik anhidraz enzimini inhibe etmesi şeklindedir. P450 enzim
sistemi aracılığı ile metabolize edilir. (Enzim indükleyiciler ZNS
metabolizmasını %50 artırırlar). Çocuklarda klirens daha yüksek
olduğundan daha yüksek dozlara ihtiyaç vardır. Atılım idrarladır.
Japonya uygulaması, başlangıç doz 2-4 mg/kg/gün, 1-2 haftalık aralarla
artırılarak 4-8 mg/kg/gün’e çıkılır. Günlük maksimal doz 12
mg/kg/gün’dür. En sık yan etkileri somnolans (%14-34), böbrek taşı
(%1.4-4.0), konfüzyon, Stevens Johnson, terleme azlığı, hipertermi
(1.6-17 yaş), ataksi ve kilo kaybı’dır. 25, 50 ve 100 mg’lık kapsülleri
vardır.

Rufinamid

Çocuk ve erişkinlerde LGS ek tedavisinde, erişkin ve adölesanlarda
parsiyel epilepsi tedavisinde ek tedavide kullanılır. Etki mekanizması
tam bilinmiyor. İnaktive Na kanalları ile etkileşir ve tekrarlayıcı
ateşlemeyi sınırlar. %85 üzeri absorbe edilir. Fenitoin
konsantrasyonunu artırır. Başağrısı , baş dönmesi, yorgunluk, uyku hali
ve kusma yan etki olarak görülebilir. Yan etkiler nedeni ile ilaç kesim
oranı %8.1’dir.

Stripentol

Parsiyel epilepsi ve Dravet sendromunda etkilidir. Fransa ve Kanada’da
10 yılın üzeri kullanımdadır. Sinoptozomal GABA akımını inhibe eder
GABA salınımını ve GABAa res. aktivasyon süresini artırır. En önemli
etki (ek tedavide) CYP izoenzimlerinin inhibisyonudur. Absorbsiyon
hızlı, iyi tolere edilir. %99 proteine bağlanır. PHT, CBZ, VPA ve PB
konsantrasyonlarını artırır. CBZ ile birlikte verildiğinde CBZ dozu %50
azaltılmalıdır. Dalgınlık, kusma, ataksi, çift görme, konsantrasyon
bozukluğu ve mental yavaşlama görülebilir.

Vigabatrin

İnfantil spazm, primer ve sekonder jeneralize parsiyel epilepsilerde
kullanılır. GABA tranzaminaz inhibisyonu yapar. Absans ve myoklonik
nöbetleri artırır. Yorgunluk , baş ağrısı, baş dönmesi, kilo artışı,
hiperkinezi, ajitasyon, görme alanı defekti (%25), paranoid ve psikotik
semptomlar görülebilir. Myoklonik epilepsilerde myoklonik status
oluşumuna neden olabilir Tablo 2.

Gençlerde ilaç seçimi

Kilo artımı yapan AED’ler başlıca VPA, CBZ, GBP ve VGB’dir. Kilo kaybı
yapanlar ise TPM ve Felbamat dır. Ağırlık artışı ve androjen hormon
düzeylerinde artış gözlenen kızlarda LTG, VPA’dan fazla tercih
edilmelidir. LVT’nin kilo üzerine etkisi yoktur. Alıntı:
Kaynaklar

1. Abdul M, Riviello JJ . Update on the newer antiepileptic drugs
(AEDs) in Child Neurology. Advances in treatment of pediatric epilepsy.
Curr treat Options Neurol 2007; 9: 395-403.
2. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson
T. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eight
Eilat Conference (EILAT VIII).Epilepsy Res. 2007;73:1-52. Epub 2006 Dec
8.
3. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guer
reiro C, Kalviainen R, Mattson R, Perucca E, Tomson T. ILAE treatment
guidelines: evidence based analysis of antiepileptic drug efficacy and
effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and
syndromes. Epi lepsia 2006; 47: 1094-1120.
4. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden
CL, Theodore WH, Bazil C, Stern J, Schachter SC, Bergen D, Hirtz D,
Montouris GD, Nespeca M, Gidal B, Marks WJ Jr, Turk WR, Fischer JH,
Bourgeois B, Wilner A, Faught RE Jr, Schdeo RC, Beydoun A, GlauseTA.
Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment
of new onset epilepsy. Report of the therapeutics and quality standards
subcommittee of the American Academy of neurology and the American
Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252-1200.
5. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden
CL, Theodore WH, Bazil C, Stern J, Schachter SC, Bergen D, Hirtz D,
Montouris GD, Nespeca M, Gidal B, Marks WJ Jr, Turk WR, Fscher JH,
Bourgeois B, Wilner A, Faught RE Jr, Sachedo RC, Beydoun A, Glauser TA.
Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment
of refractory epilepsy: report of the therapeutics and tecnology
assessment subcommitte and quality standards subcommittee of the
American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
Neurology 2005; 62: 1261-1273.
6. Sagraves R. New anticonvulsants for use in pediatric patients. Part I. Pediatric Pharmacol. 2001; 15: 81-86.
7- Jarrar RG, Buchhalter JR. Therapeutics in pediatric epilepsy, Part
1: The new antiepileptic drugs and the ketogenic diet. Mayo Clin Proc
2003; 78: 359-370.
8. Vigevano F. Levetiracetam in pediatrics. J Child Neurol 2005; 20: 87-93.
9. Lagae L. Cognitive side effects of antiepileptic drugs the relevance in childhood epilepsy. Seizure 2006; 15: 235-241.
10. Gayatri NA, Livingston JH. Aggravation of epilepsy by antiepileptic
drugs. Developmental Med and Child Neurol 2006; 48: 394-398.
11. Sheth RD, Gidal BE. Optimizing epilepsy management in teenagers. J Child Neurol 2006; 21: 273-279.
12. Shields WD. Management of epilepsy in mentally retarded children
using the newer antiepileptic drugs, vagus nerve stimulation, and
surgery. J Child Neurol 2004; 19: S58-S64